慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（HSCT）常见且严重的并发症。预防cGVHD同时又不影响抗肿瘤作用的目标一直未能实现。美国Sarantopoulos教授在《血液》（Blood）杂志发文，通过2则病例，描述了难治性cGVHD的治疗与监控。
难治性cGVHD挽救治疗时主要考虑疾病死亡率的累积风险，相对治疗毒性及可供选用的治疗方案或临床研究。如无合适临床研究，治疗决定需结合已发表的研究、医师经验和患者因素，并确保患者了解所患疾病的生物学特性、可能的治疗结果、副作用、治疗是否便利及治疗费用。
病例1
患者女性，40岁，诊断为T细胞非霍奇金淋巴瘤，cGy全身照射和依托泊苷预处理后，接受10/10HLA匹配无关供者外周血HSCT。虽然接受了甲氨蝶呤和他克莫司治疗，但该患者仍出现Ⅳ级皮肤急性GVHD。大剂量激素及体外光疗（ECP）治疗12周后，GVHD缓解，他克莫司移植后11个月逐渐减停。随着物理治疗和激素减量，该患者体力得到改善。
HSCT后12个月，该患者因严重口腔疼痛导致无法进食，2周内体重减轻10lb（1lb≈0.45kg），自诉“眼睛异物感”。两肋、胸部、背部和大腿上段有红斑疹，给予泊沙康唑、阿昔洛韦、氨苯砜预防感染。眼科会诊证实眼部GVHD，局部激素和环孢素治疗后症状改善，但出现充血和疼痛，诊断为葡萄球菌感染，治疗后好转。应用泼尼松1mg/kg治疗中度cGVHD，3周后皮疹消退，口腔疼痛改善，体重增加，激素使用缓慢减量。
3个月后，该患者出现严重肢体硬化，肩部出现不对称红斑和硬化，符合难治性cGVHD，重新接受他克莫司和大剂量激素治疗，2周后加入芦可替尼，病情持续改善。HSCT后25个月，正常工作，口服他克莫司、芦可替尼和小剂量泼尼松。
难治性cGVHD如何选择免疫调节剂/免疫抑制剂
可根据cGVHD严重程度和激素治疗反应调整免疫治疗。65%激素难治性伴皮肤和口腔GVHD表现的患者使用伊布替尼治疗后症状改善。难治性cGVHD的管理决策需要多学科小组实时讨论决定。病例1经验性给予2种药物治疗，病情缓解，泼尼松减量。虽缺乏证据，但雷帕霉素治疗关节受累、他克莫司治疗肌炎和芦可替尼治疗硬皮病均有效。病例1重新使用他克莫司治疗，治疗应根据具体情况。根据研究数据和临床经验，Sarantopoulos教授常采用ECP治疗激素难治性皮肤疾病，尤其是硬皮病性cGVHD，其他有效药物包括芦可替尼、小剂量白介素-2、尼洛替尼和利妥昔单抗。目前，初始治疗达部分缓解（PR）或完全缓解（CR）后的复发患者治疗选择需个体化，应考虑合并症、感染并发症史和器官功能、药物毒性、患者偏好、医师经验，这些因素共同决定药物选择。
病例1本应每月随诊1次，但直至最初诊断cGVHD3个月后才再次就诊，这是预后较差的相关因素。
辅助性非全身性治疗
cGVHD治疗中，提倡器官导向的局部治疗。
口腔cGVHD的辅助治疗
首选地塞米松每日2次漱口，布地奈德与地塞米松等效，氯倍他索可更有效减少溃疡和症状，严重病例应使用高效能激素，可同时使用制霉菌素漱口减少黏膜念珠菌感染风险。发生口疮时需排除其他致病因素，包括感染和含有乙醇的漱口水，乙醇类产品或辅料可导致症状恶化，单纯疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒和念珠菌口腔感染也可引起症状。
应行活检鉴别增生异常，口腔慢性GVHD是口腔鳞状细胞癌（SCC）的易感因素，尤其存在口腔扁平苔藓时，局部激素治疗可减低风险。硫唑嘌呤漱口可治疗口腔颊黏膜炎症及cGVHD，但Sarantopoulos教授认为硫唑嘌呤可能与口腔鳞状细胞癌发生相关，故未纳入常规治疗。
硬皮病性cGVHD和皮肤受累的辅助治疗
虽然硬皮病性皮肤表现可逆转，但也可能此消彼长成为难治性疾病，而且无法事先判断。为减少硬皮病出现，应避免阳光照射或其他免疫/组织刺激，衣服摩擦、运动或日光照射均可引起硬皮病改变。可引起GVHD损伤的包括紫外线损害、机械损伤、辐射和感染，慢性皮肤GVHD可发生于注射部位、受压区域如腰部、既往水痘感染区域。病例1肩胛骨处皮肤不对称硬化，此部位曾接受过放疗。为减少皮肤损害，可使用防晒服、防晒霜和避免穿弹力衣物。
局部用药可辅助治疗皮肤cGVHD，0.1%他克莫司软膏能改善激素难治性红斑和瘙痒，但长期使用增加皮肤癌风险。局部激素应该：①选择高药效局部药物；②外用激素前皮肤应充分水化；③对治疗区域覆盖包裹。大面积皮损应用高效能激素与全身激素同样有效且更安全，湿化包裹可增加药物皮肤内渗透，但增加全身吸收风险，还可导致皮肤萎缩和退色。治疗时间不宜过长，以减少下丘脑垂体轴受抑风险。
外周水肿与硬化性cGVHD和深部皮肤/筋膜受累相关，最大程度控制水肿可更好地缓解和预防水肿双下肢的硬化。局部加压治疗能缓解皮肤硬化症状，复杂水肿或有腿部溃疡时，需评估适合加压绷带还是家庭加压泵。
眼cGVHD的辅助治疗
cGVHD眼部症状很常见，根据新发干眼症可做出诊断，局部激素和环孢素可减少结膜和角膜受累，治疗结膜炎和角膜炎。目前眼部cGVHD缺少标准治疗，轻度者一线治疗包括润滑剂、环孢素和泼尼松龙，大剂量激素应短期使用，如4～6周仍无改善，需进行全身药物治疗。自体血清滴眼液的使用仍有争议，但部分患者可获益，淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂XiidraR，已获美国FDA批准治疗干眼症，病例1接受该药治疗。
目前认为眼cGVHD是泪腺萎缩和纤维化不能产生充足泪液和油脂膜所致，这是标志性表现。巩膜镜片对改善慢性睑板结膜纤维化和干眼症状也很重要。角质化、睑球粘连和内翻导致机械性眼闭合和保湿问题，眼睑受累也是干眼和角膜病理改变的重要因素。
角膜表面损伤是由眼睑和眼睫在非润滑表面上运动造成的损伤，角膜擦伤和溃疡需紧急处理，以免造成失明。治疗无改善时，应确认药物是否含有防腐剂，防腐剂会加剧刺激症状，还要注意有无合并感染，感染时紧急处理，以避免永久性角膜瘢痕和失明。
慢性GVHD患者随访和免疫抑制剂调整
出现杂多系统疾病时宜行多学科护理与治疗，可改善结果。病例1血常规检查无血小板或淋巴细胞减少，亦无嗜酸性粒细胞增多，这些改变与不良预后相关。定期检查肺功能（PFT），包括基线和每3～6个月1次，第1秒用力呼气量（FEV1）下降先于影像学和临床表现，一旦肺功能异常疑为肺部受累，应立即进行胸部CT检查以排除感染性因素，还可使用支气管镜诊断性肺泡灌洗，如无活动性感染，开始使用氟氢可的松、阿奇霉素、孟鲁司特（FAM）治疗并监测。
患有中重度疾病的患者需每周评估1次，Sarantopoulos教授所在中心采用年美国国立卫生院（NIH）cGVHD评分和整体严重程度评分。NIHcGVHD严重程度评分和激素治疗反应对调整治疗很有帮助，如未达NIH部分反应标准，需调整免疫抑制治疗，不过尽管增加免疫抑制，疾病仍可能无改善，因此专家建议观察等待可能更合适。许多医师更倾向于对新诊断cGVHD或免疫抑制剂减量后病情反复时，以较低剂量激素治疗以避免毒性。
药物剂量可能需反复调整，如明确为激素不耐受或cGVHD恶化，根据整体严重程度评分，使用0.5～1mg/（kg·d）泼尼松治疗3～4周,免疫抑制剂频繁更换并无益处。根据cGVHD自然病史，免疫抑制第一次减量时cGVHD反弹者很可能第二次减量时再次反弹。反弹时通常重新使用激素，特别是累及重要生命器官时，4个月内2次激素减量失败后，应改变治疗。
病例2
患者男性，54岁，因急性白血病清髓治疗后行匹配同胞HSCT，7个月出现中度cGVHD，2周前开始0.5mg/kg泼尼松治疗新发的皮肤、眼和口腔cGVHD。患者未来移植中心随诊，当地医师发现患者皮肤、眼和口腔症状明显缓解，但出现新发血小板减少，因高血糖和症状缓解，当地医师决定早期激素减量。2周后，患者再次就诊移植中心，主诉疲劳加剧。
如何筛查相关并发症
多数cGVHD患者有严重疲劳感，1/3有可逆病因，cGVHD的疲劳等躯体症状很难评估，因患者常不能准确描述病情变化，因此随诊时应全面回顾客观指标，有助于诊断。慢性疲劳的可逆原因包括肾上腺功能不全、甲状腺功能减退，维生素缺乏所致贫血或感染。肾上腺功能不全可在激素减量和大剂量孕激素治疗厌食时发生。过量使用苯二氮?类或阿片类药物也可能导致严重疲劳，并在减量后导致皮质醇产生减少。西罗莫司也可导致疲劳，贫血引起的疲劳也较常见。
cGVHD患者可能营养不良，需检测维生素B12和叶酸，对已有胃肠道吸收问题者还应检测铜和锌含量。对伴随心理问题的患者需反复评估，特别是报告有抑郁、焦虑或经济负担时，发生不良结果的风险更高。Sarantopoulos教授团队对未按时随诊的患者当天电话联系，评估患者状况并鼓励患者亲自随诊。急性或亚急性疲劳应注意感染和深静脉血栓（DVT）；应注意心肺症状是否为疾病浆膜损害表现。总之，应全面评估cGVHD预后不良因素。
病例2（继续）
该患者休息时无呼吸困难，但正常活动能力下降，爬楼时呼吸困难，肺检查未提示病因。步行少于1分钟测氧饱和度由%降至82%，肺受累提示cGVHD进展，给予经验性抗生素治疗。高分辨CT呼气相肺实质表现为经典透光或空气征象，开始应用甲泼尼松龙和孟鲁司特治疗，加入他克莫司后FEV1稳定。激素减量过程中，总胆红素增至4.8mg/dl，给予熊去氧胆酸和静脉注射他克莫司。肝活检示胆汁淤积、胆管损伤和胆管消失，并有纤维化。支气管镜肺泡灌洗未提示感染病因。治疗后虽胆红素改善，但进行性呼吸衰竭。
不良预后因素
总胆红素升高，cGVHD发病时血小板减少，进展型cGVHD、移植受者年龄较大，供体HLA不匹配，均增加死亡率。频繁随访对评估GVHD反应、发现危及生命但可逆转的并发症至关重要。2分钟步行测试可客观反映劳累性低氧血症，具有预后作用。闭塞性细支气管炎（BO）是cGVHD最致命的表现，FEV1是最有价值的肺功能指标，无限制性通气和FEV1/用力肺活量（FVC）小于0.7的个体，FEV1下降反映气道闭塞或受压，呼气相胸部CT可确诊，空气征符合闭塞性细支气管炎表现。
肝脏cGVHD评估包括转氨酶是否超过正常水平3倍，但并非预后指标。总胆红素和碱性磷酸酶升高反映的是致命性肝脏cGVHD，提示胆汁淤积、胆管功能障碍和胆管消失，激素再治疗有效，熊去氧胆酸可能有治疗作用。体重减轻可能与多种病因相关，如食管狭窄。胃肠道cGVHD的研究较少，但与发病率和死亡率增加相关，持续腹泻、恶心或体重减轻应评估难辨梭状芽孢杆菌或肠道病毒，上下消化道内镜取样增加诊断GVHD和病毒的可能性。
总结
提高对GVHD的认识，鉴定新的治疗靶点，均可改善难治性cGVHD的治疗。cGVHD治疗是患者-医师为主导，在充分考虑患者情况下提供有效治疗。除了全身治疗之外，还需对cGVHD受累器官进行辅助治疗，并严格监测，及时发现病情变化。
参考文献SARANTOPOULOSS,CARDONESAR,SULLIVANKM.Howwetreatrefractorychronicgraft-versus-hostdisease[J/OL].Blood,(-01-23)[-02-20].
