本文原载于《中华眼科杂志》年第4期
急性视网膜坏死（acuteretinalnecrosis，ARN）是一种严重的致盲性眼病，年由日本研究者首次报道[1]，年Young和Bird[2]正式命名该病，年Culbertson等[3]使用电子显微镜观察，发现在ARN急性期患者摘除眼球的视网膜全层组织中存在疱疹病毒颗粒，此后水痘-带状疱疹病毒（varicellazostervirus，VZV）、单纯疱疹病毒（herpessimplevirus，HSV）1型和2型、巨噬细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）相继被确诊为ARN的致病原。ARN病程进展迅速，预后较差，常导致患者视力严重下降，甚至丧失视力。目前临床在ARN的诊断及治疗方面仍然存在问题，如误诊时有发生，治疗不及时或缺乏对因药物治疗等，使患者失去最佳治疗时机。以下就近年有关ARN诊断及治疗的研究进展进行总结和分析。
一、ARN的诊断
（一）病原学诊断
目前临床主要依据临床表现诊断ARN，当ARN临床表现不典型时可能误诊，导致治疗不及时或缺乏对因药物治疗，导致患者最终视力预后不佳。因此，当临床检查结果疑诊ARN时应早期予以治疗并进行实验室检查。ARN病原学诊断方法包括电子显微镜下观察眼组织疱疹病毒颗粒、脉络膜视网膜样本活体检查、眼内液和血清中病毒特异性抗体的定量检测计算（Goldmann-Witmercoefficient，GWC），但因灵敏度及特异度均较低，故各种方法均未广泛应用于临床。伴随实验室检查技术的发展，聚合酶链式反应（polymerasechainreaction，PCR）成为检测眼内液体病毒DNA的有效手段[4]。
PCR可有效检测眼内液中的病毒DNA，灵敏度高且特异性强[5]，在眼内液标本相对较少的情况下也可进行病原学检测。有研究提出PCR诊断感染性葡萄膜炎的阳性预测值为99%，阴性预测值为68%[6]；Wong等[7]提出定量PCR可有效检测病毒活跃性及监测抗病毒治疗的效果。可见PCR在ARN早期诊断及治疗方案选择方面可发挥重要作用。PCR检测的眼内液包括房水及玻璃体液，Cochrane等[8]提出玻璃体液病毒的检出率（93%）较房水（46%）更高。然而，也有研究结果证实两种样本间的病毒检出率并无显著差异[9]。Cottet等[10]报道1例经抗病毒治疗视网膜坏死病灶消退的ARN患者，玻璃体液PCR检测显示HSV-2病毒DNA仍为阳性。
（二）影像学诊断
1．FFA[11]：
主要显示为动脉期脉络膜局灶性灌注缺损。早期视盘表面毛细血管扩张，通透性增强，晚期视盘强荧光，荧光素渗漏。视网膜动脉细，充盈迟缓或节段性充盈，视网膜静脉扩张，晚期管壁染色或荧光素渗漏。周边视网膜毛细血管闭塞。坏死区早期呈弱荧光，晚期呈斑驳状强荧光，病灶区与正常视网膜交界区较多荧光素渗漏，为其急性期最显著特点。FFA可确定ARN的病变范围以及严重程度。
2．ICGA：
主要显示为视盘周围脉络膜荧光充盈迟缓，视网膜坏死区看不到脉络膜血管形态，脉络膜片状弱荧光，晚期可见荧光渗漏，视网膜血管闭塞区及视网膜血管内栓子在造影晚期可有荧光渗漏。在病灶区与视网膜交界处脉络膜血管明显扩张，通透性增加。
3．视网膜电图：
ARN患者早期视网膜电图即可出现a波和b波峰值降低，其程度可能与视网膜组织受累的范围有关。晚期多表现为峰值的重度降低或熄灭。
二、ARN的诊断标准
年美国葡萄膜炎协会根据ARN的临床表现及病程特点制定其诊断标准：（1）周边1处或多处边界清楚的视网膜坏死病灶；（2）未给予抗病毒治疗病情迅速进展；（3）病变呈环周进展；（4）闭塞性视网膜血管病变；（5）玻璃体腔和前节炎性反应。然而，该诊断标准并未纳入病原学证据。随着实验室检测技术的进步，尤其近20年PCR和GWC对眼内液病毒学检测水平的提高，部分学者认为ARN诊断标准应进一步修订。年日本ARN研究组8位葡萄膜炎专家及1位统计学专家共同制定ARN新诊断标准，该标准以患者眼部早期表现、病程演变及眼内液病毒学检测结果为依据制定（表1）。Takase等[12]提出制定该标准的两点原因，首先ARN的诊断应该与眼内液病毒学检测结果相结合，其次该诊断标准有益于早期诊断疾病、改善视力预后。但是，该诊断标准仍具有一定的不足之处，如未将CMV纳入眼内液病毒检测结果中，眼部早期表现中眼压升高及抗病毒治疗有效指标不具有一定特异性，这也提示不断探索国际ARN诊断标准的必要性。
三、ARN的药物治疗
（一）抗病毒治疗
1．全身用药：
全身抗病毒治疗可使活动期ARN患者视网膜坏死病灶消退，延迟或防止出现新的视网膜坏死病灶，减少健眼受累的机会。目前常用的全身抗病毒治疗方案为HSV感染首选阿昔洛韦，VZV感染首选更昔洛韦。
阿昔洛韦可选择性作用于病毒感染细胞，其在感染细胞中经病毒胸苷激酶及细胞中的激酶催化生成三磷酸阿昔洛韦，抑制DNA聚合酶；此外，一旦三磷酸阿昔洛韦掺入病毒正在延长的DNA，即导致DNA的合成终止。阿昔洛韦主要对抗疱疹病毒，其对HSV-1、HSV-2及VZV的半抑制剂量（50%inhibitoryconcentration，IC50）分别为0.02~13.5、0.01~9.9及0.12~10.8mg/L[13]，但口服阿昔洛韦生物利用度较低，因此通常采用静脉滴注阿昔洛韦以诱导治疗，常用剂量为每千克体重10mg，每8h给药1次，静脉给药7~10d后，改为口服阿昔洛韦mg/次，每日5次，连续服用6~14周。因为阿昔洛韦无法杀死潜伏期的病毒，为防止停药后患眼复发或健眼发病，仍需维持口服阿昔洛韦治疗。Jeon等[14]将56例（62只眼）ARN患者分为口服阿昔洛韦长期治疗组（治疗时间≥14周）及短期治疗组（治疗时间14周），发现阿昔洛韦长期口服治疗可显著降低对侧眼ARN的发生率（P=0.）。
更昔洛韦是鸟嘌呤核苷酸衍生物，其三磷酸脱氧鸟苷可与DNA聚合酶结合，从而抑制病毒DNA聚合酶；此外，其可直接抑制病毒DNA合成，阻止病毒DNA链延长。更昔洛韦为VZV感染所致ARN的首选用药，半衰期为12h。因口服吸收差，主要采用静脉滴注，常用剂量为每千克体重5mg，每12h用药1次，连续使用3周后，改为每千克体重5mg，每日1次，连续使用4周。缬更昔洛韦为更昔洛韦前体药物，主要用于治疗难治性ARN。Savant等[15]报道1例VZV感染相关ARN患者，于发病1周内接受口服缬更昔洛韦治疗，mg/次，每日2次，随访视力由0.5提升至1.0。
伐昔洛韦口服生物利用度较高，研究结果表明口服伐昔洛韦与静脉滴注阿昔洛韦的生物利用度相同，为54%~60%。研究结果显示口服伐昔洛韦mg/次、每日3次，与口服阿昔洛韦mg/次、每日5次相比，生物利用度前者为54%，明显高于后者（20%）[16]。Schoenberger等[4]提出口服伐昔洛韦1g与静脉注射阿昔洛韦每千克体重5mg比较，血浆药物浓度相同；口服伐昔洛韦2g/次、每日4次与静脉滴注阿昔洛韦每千克体重10mg、每日3次比较，血浆药物浓度相同。Huynh等[17]发现口服伐昔洛韦1g/次，每日3次，玻璃体腔药物浓度可有效治疗HSV-1，HSV-2及VZV等病毒感染。Taylor等[18]对9例（10只眼）ARN患者给予伐昔洛韦口服治疗，10只眼（%）视网膜坏死病灶消退，6只眼（60%）视力提高至0.5以上，且8例患者对侧健眼未受累及，可见口服伐昔洛韦可有效控制ARN病情进展，改善视力预后。?im?ek等[19]报道1例ARN患者初始口服伐昔洛韦mg/次，每日3次，病情得到有效控制后，逐渐减量至mg/次维持治疗。Chen等[20]报道1例多种病毒感染的ARN患者使用伐昔洛韦治疗有效，但视力预后不佳，分析免疫功能下降患者易并发多种病毒感染，而伐昔洛韦治疗该类患者的效果差于免疫功能正常患者。
泛昔洛韦为广谱抗疱疹病毒药物，口服后可迅速转化为喷昔洛韦，其生物利用度可达到77%[21]。在病毒感染细胞中的胸腺嘧啶激酶作用下，喷昔洛韦转化为喷昔洛韦三磷酸酯而发挥其强有力的抑制病毒DNA的功效。口服泛昔洛韦mg/次，每日3次，可达到治疗HSV-1，HSV-2及CMV病毒有效浓度。
2．玻璃体腔注射药物抗病毒治疗：
玻璃体腔内注射抗病毒药物可以在眼内形成较高药物浓度，并直接作用于病灶，更有利于控制病情的发展。当全身使用足量抗病毒治疗而病情依然无法控制，眼底病变继续恶化，病变累及黄斑区或视盘，出现闭塞性动脉炎或累及后极部导致渗出性视网膜脱离但尚未出现孔源性视网膜脱离或增殖性玻璃体视网膜病变（proliferativevitreoretinopathy，PVR）时，或全身出现严重的药物不良反应时，应及时给予玻璃体腔注射抗病毒药物治疗[7,22,23]。玻璃体腔注射常用药物包括更昔洛韦和膦甲酸。
更昔洛韦玻璃体腔注射在临床得到越来越多认可。目前临床常用剂量为μg/0.08ml。Wong等[7]发现2mg/0.1ml更昔洛韦玻璃体腔注射可用于治疗ARN，并提出最高剂量5mg/0.1ml更昔洛韦玻璃体腔注射可有效治疗CMV视网膜炎，推测该剂量也可作为治疗ARN的选择。更昔洛韦半衰期为18.3h，注射药物7d后玻璃体腔内药物基本吸收，提示每周重复注射药物1次效果安全可靠。若玻璃体出现炎性混浊，视网膜病变无好转或仍有发展，可再次注射药物。郭立斌等[23]报道14例ARN患者行更昔洛韦玻璃体腔注射药物治疗后，85.7%（12/14）患眼病情得到控制，视力改善显著。更昔洛韦玻璃体腔缓释剂为新型给药方式，由包裹乙稀-醋酸乙稀共聚物膜的可渗透聚乙稀醇构成，这种结构可使液体进入其中溶解药物颗粒，然后以1μg/h的恒定速率扩散到玻璃体腔，从而达到持续治疗的效果，通常维持时间为约8个月。此外，药物一次性植入玻璃体腔，可避免反复注射药物导致的并发症，常用于治疗CMV感染相关的ARN[7]。
膦甲酸为无机焦磷酸盐的有机同系物，可选择性结合病毒DNA聚合酶焦膦酸结合位点而不影响人类DNA聚合酶功能，因此膦甲酸适用于阿昔洛韦或更昔洛韦治疗无效的ARN患者。其对HSV-1、HSV-2及VZV的IC50分别为10.0~.0、10.0~.0及48.0~90.0mg/L。Lee等[24]报道1例VZV感染ARN患者静脉滴注阿昔洛韦治疗无效，改为玻璃体腔膦甲酸（2μg/0.1ml）每周注射1次的治疗方案，初始治疗3d后周边视网膜坏死病灶部分吸收，注射5次后，视网膜坏死病灶全部吸收。Wong等[25]报道VZV感染ARN患者玻璃体腔注射膦甲酸视网膜脱离的比例下降40%。然而，Kopplin等[26]提出玻璃体腔注射膦甲酸对ARN复发性视网膜脱离无预防作用。
3．全身用药联合玻璃体腔注射药物局部抗病毒治疗：
全身联合局部抗病毒治疗ARN对改善患者视力预后及预防视网膜脱离的作用目前尚存在争议。研究结果表明全身联合局部抗病毒治疗与非联合局部抗病毒治疗相比，前者可显著提高患者视力，降低视网膜脱离风险[6]。Yeh等[27]回顾性分析24例ARN患者资料，其中联合治疗组12例，非联合治疗组12例，结果显示联合治疗与非联合治疗相比，前者可显著提高患者视力，减小视力下降及视网膜脱离风险。然而，Tibbetts等[28]回顾性观察58例ARN患者，其中口服阿昔洛韦单药治疗组36例，联合治疗组22例，两组视力0.1的患者比例相等，约为24%，视网膜脱离比例皆可达到50%。联合治疗组与口服阿昔洛韦单药治疗组患者的视力预后及视网膜脱离的比例无明显差异。
抗病毒治疗为ARN一线治疗方案，但更应重视其治疗的不良反应。Guney等[29]报道1例ARN患者阿昔洛韦静脉滴注后出现肾毒性反应，停药改为伐昔洛韦口服后，肾脏功能逐渐恢复正常，然而于口服治疗第17天出现肝脏功能异常表现，停用伐昔洛韦后肝功恢复正常，推测肾脏功能异常是由于更昔洛韦静脉滴注后产生结晶物质诱导所致，而肝脏毒性的病因尚不明确。部分研究结果显示了不同抗病毒药物的给药途径、不良反应及治疗效果（表2）[4,7,30]。
（二）糖皮质激素治疗
糖皮质激素对ARN的治疗作用目前仍有争议。一方面糖皮质激素可抑制病毒所引起的免疫反应，从而减轻玻璃体混浊，抑制视网膜炎性反应，从而保护视网膜及视神经，改善视力预后；然而，另一方面糖皮质激素可加速病毒复制而加重病情。因此，临床建议若患者病情需要，可在足量抗病毒治疗24~48h后给予糖皮质激素治疗[31]。Choudhury等[32]对4例确诊ARN患者初始给予足量抗病毒治疗及口服糖皮质激素治疗，1~2周后给予玻璃体腔曲安奈德注射治疗，其中3例患者末次随访视力达到0.5以上。Munson等[33]报道1例ARN视盘水肿患者经玻璃体腔曲安奈德联合膦甲酸注射治疗后，视盘水肿逐渐减轻，视力逐步改善。Or等[34]报道1例CMV感染前葡萄膜炎患者，给予口服及静脉滴注抗病毒药物、球侧注射曲安奈德治疗后，病情得到控制，但6个月后患者出现视力下降，经眼科详检查确诊为ARN，推测球侧曲安奈德注射导致病毒复制活跃可能是其病情进展的主要原因。McGrath等[35]报道1例误诊为后葡萄膜炎患者结膜下地塞米松注射治疗后，病情未见缓解且逐渐进展，眼科进一步检查确诊为ARN，分析其不典型眼部表现及病情进展可能与结膜下注射地塞米松治疗相关。Saatci等[36]报道1例多发性硬化全身使用糖皮质激素治疗后并发ARN患者，分析ARN的发生与全身使用糖皮质激素有关。此外，Shah等[37]报道只患眼经玻璃体腔曲安奈德注射后，其中3只患眼并发ARN。Thrane等[38]报道1例眼内植入地塞米松缓释剂后并发ARN患者。
（三）抗凝治疗
ARN病情逐渐进展可发生闭塞性视网膜动脉炎及静脉炎。研究结果显示ARN患者血管闭塞与血液的高凝状态致血栓形成有关，可使用抗血栓药物治疗ARN[6]。推荐常规口服小剂量阿司匹林（mg/d），VZV感染患者可增加剂量至~mg/d。其他抗凝药物包括肝素、华法林，但目前仍无有效证据证实这些药物治疗ARN的有效性。
四、ARN的预防性视网膜激光光凝治疗
由于ARN的视网膜脱离发生率较高，因此有学者提出可行预防性视网膜激光光凝以降低视网膜脱离的发生率。通常于视网膜坏死病灶外侧的正常视网膜行2或3排激光光凝，以防止坏死病灶进展及视网膜脱离范围扩大，但其有效性目前尚存在争议。Tibbetts等[28]回顾性分析58例ARN患者，其中预防性激光治疗组发生视网膜脱离的比例为58%（11/19），对照组为46%（18/39），两者比较差异无统计学意义（P=0.40）。另有研究提出预防性激光光凝治疗可有效降低视网膜脱离的发生率，且视力预后较好[39]。Roy等[40]提出预防性激光光凝治疗并未起到预防视网膜脱离的作用，而其与对照组相比视力预后的差异主要是由于玻璃体是否发生炎性混浊而存在研究对象选择偏倚。Kawaguchi等[41]提出预防性激光光凝治疗前应评估视网膜坏死病灶的范围、玻璃体混浊及其对视网膜牵拉的程度。
五、ARN的手术治疗
玻璃体切除术可清除玻璃体腔内的炎性反应介质，减少玻璃体对视网膜的牵拉作用，有利于眼底激光光凝治疗。然而，预防性玻璃体切除术对ARN视网膜结构及视力预后的作用目前仍存在争议。Iwahashi-Shima等[42]回顾性研究例ARN患者的临床资料，预防性手术组48只眼，非预防性手术组56只眼，二者比较基线视力及末次随访视力无明显差异，此外预防性手术组视网膜在位率为58%，非预防性手术组视网膜在位率为75%，可见预防性玻璃体切除术对ARN患眼视网膜结构及视力预后的作用不显著。然而，Luo等[43]有关ARN的研究结果显示，预防性手术组16只患眼，13%患眼最终发生视网膜脱离，非预防性手术组21只患眼，71%患眼发生视网膜脱离；预防性手术组末次随诊视力明显高于非预防性手术组。Navarro-Navarro等[44]报道1例接受预防性视网膜激光光凝及玻璃体切除术治疗的患者，随访发现病情稳定且未发生视网膜脱离，提出预防性玻璃体切除术的应用应根据患者自身的病情进行选择。Ishida等[45]根据早期视网膜坏死病灶所在位置，将其分为zone1（后极部）3只眼、zone2（中周部）12只眼、zone3（周边部）3只眼，所有患眼均接受抗病毒治疗，其中zone1的3只患眼、zone2的8只患眼接受预防性玻璃体切除术，最终zone1的3只患眼术后进展为孔源性视网膜脱离，zone2的8只患眼术后未发生孔源性视网膜脱离，提示对于视网膜坏死病灶进展未达到后极部的患眼，行预防性玻璃体切除术可有效预防视网膜脱离。
六、ARN的诊断治疗流程
Jeon等[14]提出ARN的视力预后与首次发病至首次治疗时间长短显著相关（P=0.03），因此早期诊断、早期治疗ARN，有利于改善患者的视力预后，而规范的诊断治疗流程则发挥重要作用。部分研究提出了病因不明视网膜炎的诊治流程[7,15,30]。患者病史的采集是正确诊断的关键；全面详细的眼部检查是诊断的重要证据；病原学检测是诊断的金标准。
常用病原学检测包括房水或玻璃体液标本（液体量0.05ml）PCR检测HSV、VZV、CMV及弓形虫DNA；血液非特异性和特异性检查进行鉴别诊断。非特异性检查为全血细胞计数；特异性检查包括弓形虫抗体检测（IgG/IgM）、梅毒快速血浆反应素试验、梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验、性病研究实验室试验、结核γ干扰素体外释放试验、结节病血清血管紧张素转化酶或溶菌酶检测、获得性免疫缺陷综合征病毒检测。此外，进行胸片检查排除是否存在结节病或结核病表现。
由于ARN病情进展迅速，因此在患者等待检查结果期间，可先行抗疱疹族病毒经验性治疗。当全身使用足量抗病毒治疗而病情无法控制，病灶进展累及黄斑区、视盘或全身抗病毒治疗不良反应较为严重时，可选择玻璃体腔注射更昔洛韦或膦甲酸治疗。此外，为了控制眼部炎性反应，可滴用1%醋酸泼尼松龙滴眼液或口服糖皮质激素。眼内液及血液检查3~7d得到结果。若诊断明确则选择相应治疗方案；若诊断不明确，则再次行眼内液及血液实验室检测以明确诊断。
综上所述，ARN是一种严重的致盲性眼病，其病程进展迅速且预后较差，常导致患者视力严重下降，甚至视力丧失，因此早期诊断、早期治疗是改善患者视力预后的关键。在诊断方面，继年美国葡萄膜炎协会根据ARN的临床特点制定了诊断标准后，年日本ARN研究组重新修定了诊断标准，将眼内液病原学检测结果补充为诊断标准之一。在治疗方面，玻璃体腔抗病毒药物注射可使ARN患者获得及时而有效的治疗；更昔洛韦缓释剂提供了新型的给药方式，药物植入玻璃体腔后以恒定速率释放，从而在一定时间内维持治疗浓度，减少多次注射的并发症；膦甲酸因抗病毒机制的不同而常用于阿昔洛韦或更昔洛韦治疗效果不佳的患者，在抗病毒治疗方面为ARN患者提供了更多的选择。相信随着相关研究的不断深入，ARN的临床诊断及治疗水平将得到进一步提高。
参考文献
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