编者按
糖尿病视网膜病变是糖尿病非常常见的一种并发症，也是导致工作年龄人群致盲的首要原因，长期以来，DR一直被认为是一种较为复杂的视网膜微血管疾病，然而越来越多的研究显示，DR与视神经的损害有密切关系，甚至，视神经的损害在DR的早期或者临床前期就已经出现，当然也有专家认为神经损害和微血管损害可能是互为因果的。本期小编给各位老师带来这方面的最新研究进展。
据《Diabetologia》年报道】题：糖尿病视网膜病变的神经变性：这真的重要吗？
NVU在视网膜生理学中的关键作用
“神经血管单元”最初用于血脑屏障，指的是神经元、胶质和中枢神经系统（CNS）中高度特化的血管系统的功能耦合和相互依存。在视网膜中，NVU的所有组成细胞都持续的进行密切的交流，并维持血-视网膜内屏障(iBRB)的完整性，同时根据新陈代谢的需要动态调节血流。NVU的损害是糖尿病视网膜病变发病机制中的初步损害首发事件，可以通过不同的方法进行检测（图1）。
NVU的组成部分包括多种类型神经细胞(即神经节细胞、无长突细胞、水平和双极细胞)、胶质细胞(Müller细胞和星形胶质细胞)、专业免疫细胞(小胶质细胞和血管周围巨噬细胞)和血管细胞(内皮细胞和周细胞)(图2)。
由于视网膜内血管缺乏自主神经支配，因此，NVU对复杂的循环和神经信号的动态自动调节反应，对于调节视网膜内部的血流是必不可少的，NVU对循环和神经信号的动态调节，产生了微血管的收缩和舒张，并进一步影响视网膜的供血供氧。
目前，有强有力的证据表明，视网膜NVU的正常功能在糖尿病患者中受损。例如，功能性充血可以向视网膜内层和中层的活动神经元提供氧气和葡萄糖，因此至关重要，但会随着糖尿病的进展而受损。这种反应可以通过闪烁诱发血管舒张来检测，糖尿病视网膜病变早期阶段，在临床观察到视网膜病变出现之前，血管舒张功能就有所下降了。
糖尿病的血-视网膜屏障功能障碍
BRB由iBRB(血-视网膜内屏障)和OBRB(血-视网膜外屏障)组成。如前所述，iBRB的完整性涉及NVU的所有组成之间的复杂细胞通信。OBRB是由视网膜色素上皮（RPE）形成的。在iBRB和OBRB中，蛋白质和许多其它大分子从血流进入视网膜的通道由相邻细胞之间的紧密连接和粘附连接(即咬合蛋白、闭合蛋白和紧密连接蛋白-1[ZO-1])控制，这有效地阻断了细胞旁通透性。BRB的破坏，特别是IBRB在DMO的发病机制中是必不可少的。已知导致BRB破坏的主要因素是血管内皮生长因子(VEGF)、促炎细胞因子(例如IL-1β、TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1[MCP-1])和补体成分。这些都是由RPE、胶质细胞和免疫细胞分泌的。此外，血液循环中白细胞还可能与内皮细胞表面的粘附分子(如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管细胞粘附分子(VCAM)和选择素)发生相互作用，而这些细胞与内皮细胞壁的粘附可能导致毛细血管的阻塞(白细胞瘀滞)。这种血管免疫细胞间的相互作用通过呼吸爆发释放细胞因子和超氧化物，导致微血管损伤，从而改变NVU的完整性。在糖尿病视网膜病变的晚期，免疫赦免受到损害，循环中免疫细胞和血清蛋白可能渗入进视网膜和玻璃体，从而参与慢性炎症和视网膜血管及神经元损伤。
文字框“BRB破坏和糖尿病视网膜病变”概述了BRB破坏的主要结构因素。
视网膜血管基底膜增厚
血管基底膜是NVU的关键组成部分，对其结构完整性和细胞与基质相互作用都是必不可少的。毛细血管基底膜增厚是糖尿病视网膜病变视网膜血管的早期组织学改变。增厚的基底膜将会影响细胞间的通讯（如内皮细胞和周细胞之间的通讯），从而对NVU的正常功能产生影响。
糖尿病视网膜周细胞与内皮细胞死亡
周细胞是神经嵴、中胚层和骨髓来源的特殊收缩细胞，调节血管张力和灌注压。糖尿病视网膜病变实验模型的研究表明，周细胞脱落发生在内皮细胞丧失之前。周细胞的丧失损害毛细血管完整性，导致iBRB减弱和血管渗漏。糖尿病视网膜病变中周细胞丢失的潜在机制尚有待阐明，尽管它们与血管内皮有紧密的物理和旁分泌相互作用，但周细胞和内皮细胞都可能通过独立的机制死亡。
内皮细胞的死亡是DR的另一个关键因素，当内皮细胞死亡时，视网膜毛细血管将成为无细胞的毛细血管，此时，毛细血管将失去其功能，在造影片上表现为暗的空腔。
视网膜周细胞和内皮细胞是NVU非常重要的组成部分，其死亡会严重影响NVU的正常功能。
微血管病变的早期成像：光学相干断层扫描血管造影的作用OCTA提供视网膜血管三维重建，可以独立评估发生在浅、中、深层毛细血管丛中的变化，并且可以实现糖尿病患者血管在空间和时间上的变化的可视化，例如微动脉瘤的发展和血管灌注的丧失，在深层毛细血管丛比浅层毛细血管更早发生，而且更严重。实际上，使用OCTA，在没有出现临床上可见的糖尿病视网膜病变眼底改变之前，这些微血管改变就可以被检测到（图3）。
神经退行性变是糖尿病视网膜病变发病的主要事件吗？越来越多的证据表明，神经变性是糖尿病视网膜病变发病的早期表现，可能与微血管异常有关。因此，对导致NVU早期破坏和晚期神经变性的潜在机制进行研究，开发出新的治疗策略是至关重要的。糖尿病视网膜病变的实验模型和糖尿病捐赠者的视网膜中，在显性微血管病变发生之前，糖尿病诱导的神经胶质变性的特征，包括反应性胶质增生、视网膜神经功能减退和神经细胞凋亡就可以被观察到(图4）。
视网膜神经节细胞和无长突细胞是发现糖尿病诱导细胞凋亡的第一级神经元，但目前尚不清楚神经细胞凋亡或反应性胶质细胞增生是否是糖尿病视网膜神经退行性变过程中的第一步。
视网膜神经退行性变与早期微血管损伤的机制将视网膜神经变性和早期微血管损伤联系起来的潜在机制概括在图5中。
神经保护因子的下调可能占主导地位，从而有助于视网膜神经退行性变。内皮素-1（ET-1）在糖尿病视网膜中上调，对微血管和神经元具有双重有害作用。这是因为它能够与内皮素受体A（ETA）和B（ETB）结合，内皮素受体A（ETA）主要介导血管收缩和血管外流，而B（ETB）参与视网膜神经变性。因此，阻断ET-1可以预防糖尿病引起的微血管病变和神经变性。
我们如何整合微血管和神经成分？据我们所知，目前还没有关于微血管或神经细胞特异性缺陷导致糖尿病视网膜病变样表型的研究。此外，虽然使用一些神经保护药物，如GLP-1和DPP-IV抑制剂的研究已经防止了啮齿类动物的血管渗漏，但这种效果是由于神经保护还是直接血管效应，目前尚不清楚。此外，EUROCONDOR最近研究的结果显示，有相当比例的2型糖尿病患者出现早期微血管疾病，但没有明显的神经功能障碍。因此，在糖尿病视网膜病变的自然病程中，神经变性似乎并不总是很明显。所以，在一些患者中，神经变性可能预示糖尿病视网膜病变，但在另一些患者中，神经变性和微血管疾病可能独立发生。对糖尿病视网膜病变的这一新的认识，需要对糖尿病视网膜病变患者进行表型和分层诊断和鉴别，不仅要使用测量微血管损害(例如OCTA)的方法，而且还要对视网膜功能进行测量。
展望
糖尿病不仅导致典型的视网膜微血管病变和DMO，而且还引起神经变性，这些与视网膜NVU的进行性破坏结合在一起。神经胶质功能障碍在糖尿病性神经血管耦合损伤中起着至关重要的作用，从而导致微血管疾病的早期表现。
总之，人们现在认识到，在糖尿病期间，视网膜胶质、神经和微血管功能障碍是相互依存的，对糖尿病视网膜病变的发展至关重要。此外，还需要更多针对NVU,以及血管和神经方面的致病原因的研究。
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