LancetROP的治疗选择雷珠单抗V

早产儿视网膜病变（ROP）是一种视网膜在发育过程中因早产儿长时间吸氧而出现的疾病。轻微的ROP会自愈且没有什么后遗症，而严重的ROP会导致视网膜脱离，视力下降甚至失明。对周边视网膜进行冷冻疗法或者激光光凝虽然能减轻病情但并不能完全治愈。目前每年全世界大约有-个婴儿因ROP而导致不可逆性的视力下降。抗VEGF治疗被广泛用于成人血管增殖性的眼科疾病，这也为ROP的治疗带来了新的机会。到目前为止，尽管已经有多项临床试验研究了抗VEGF药物对ROP的治疗效果，但是抗VEGF药物在ROP中的使用，仍有好几个问题仍待回答，包括眼部的有效性，合适的药物和剂量，是否需要再次治疗，以及长期全身的影响。这些问题以及长期抗VEGF药物在ROP上的非适应症应用，都迫切需要在确定的试验条件下来评估抗VEGF药物的使用。RAINBOW是一个随机、开放的对照试验，来比较玻璃体腔内注射雷珠单抗和激光治疗ROP的有效性和安全性。研究共纳入在年12月31号至年6月29号在26个国家87个眼科中心的个婴儿，并且根据年新生儿死亡率，低于千分之五的国家定义为地理区域1，高于千分之五的为地理区域2。这些婴儿体重均低于克，且被诊断为双眼的ROP，分级可为区域Ⅰ的1+，2+，3或者3+期，区域Ⅱ的3+期，或者后极部进展性的ROP（AP-ROP）。随访时间为24周。纳入患者按1：1：1的比例随机分成3组，一组为双眼接受0.2mg雷珠单抗治疗组，一组为接受0.1mg雷珠单抗治疗组，一组为激光治疗组。最终个患者接受了治疗，个患者完成了随访（图1）。主要的有效结果为24周时，患者生存并且无活动的ROP，无损伤的视网膜结构，或者需要其他进一步的治疗。图1.RAINBOW试验中患者的注册、随机化和随访情况所有患者的妊娠时间中位数为26周（分布范围23-32周）。0.2mg雷珠单抗组比其余两组的妊娠时间略短，地理区域1低于地理区域2。但是大部分基线参数在三组间均相似（表1）。各组ROP的分类在基线时也均相似。86个（38%）患者在区域Ⅰ有ROP病变，个（61%）患者在区域Ⅱ有ROP病变。大部分患者为3+期，个（60%）在区域Ⅱ，37个（16%）在区域Ⅰ。30个患者（13%）为AR-ROP，其中29个为区域Ⅰ病变。

表1.三组患者的基线参数

最后在24周，在激光组有45个患者（66%）治疗成功，0.2mg雷珠单抗组为56个患者（80%）治疗成功（相比激光组OR:2.19，95%CI0.99-4.82，p=0.），0.1mg雷珠单抗组为57个患者（75%）治疗成功（相比激光组OR:1.57,95%CI0.76-3.26；相比0.2mg雷珠单抗组OR:1.35，95%CI0.61-2.98）。其中0.1mg雷珠单抗组有3个患者在第24周有活动的ROP。其余两组没有患者为活动的ROP。0.2mg雷珠单抗组有1个患者有损伤的视网膜结构，而0.1mg雷珠单抗组有5个，激光组有7个。由于关键变量的基线差异较小，我们对三个潜在混杂因素（胎龄、地理区域和婴儿性别）的主要结果进行了单因素逻辑回归分析，得到0.2mg雷珠单抗组相比激光组OR值为2.32（95%CI1.04-5.16）。在全部三组中在区域Ⅱ的治疗成功率均高于区域Ⅰ，而且雷珠单抗组效果更好（表2）。总共有61个患者在基线治疗后又再次接受了治疗：0.2mg雷珠单抗组有23个（31%），0.1mg雷珠单抗组有24个（31%），激光组有14个（19%）（图2）。

表2.主要疗效结果和预先指定的亚组分析

图2.ROP患者在基线治疗后再次治疗的情况

患儿死亡，严重的副反应，以及不严重的系统副反应均平均分布于三组中。所有的不良事件均来自于早产的并发症。每组均有4个死亡的患儿。三组患者均在治疗后第24h，14天，28天进行了血浆中VEGF浓度的检测，雷珠单抗组还进行了血清中雷珠单抗浓度的检测，发现雷珠单抗组血清中雷珠单抗的浓度在治疗基线达到峰值后浓度持续下降。而血浆VEGF水平是可变的，没有明确的证据表明血浆VEGF含量抑制或三组之间有差异（图3）。图3.三组患者血浆VEGF的浓度A.0.2mg雷珠单抗组B.0.1mg雷珠单抗组C.激光组综上所述，对于ROP，0.2mg的雷珠单抗治疗相比0.1mg雷珠单抗治疗和激光治疗效果更好，副反应更少，且在24周的随访观察中是安全的。在9年9月4日，雷珠单抗在欧盟获得了ROP治疗的批准。参考文献：StahlA,LeporeD,FielderA,etal.Ranibizumabversuslasertherapyforthetreatmentofverylowbirthweightinfantswithretinopathyofprematurity(RAINBOW):anopen-labelrandomisedcontrolledtrial.Lancet,9.点评本研究为一项随机对照研究，比较了0.1mg/0.2mg雷珠单抗和激光对ROP的治疗作用，结论显示：0.2mg雷珠单抗与激光相比对于I区病变具有更好的治疗效果，对于II区病变效果相当。说明雷珠单抗对于ROP具有优异的治疗作用。目前：视网膜激光光凝术是ROP的一线治疗方法；I区ROP和急进型ROP首选眼内抗VEGF注射治疗。抗VEGF药物用于治疗ROP已经有十余年的时间，但一直处于off-label的状态。既往研究证明该药物在ROP的治疗上具有迅速、有效、安全、便捷的特点，尤其是在幅员辽阔、医疗和经济发展不平衡的中国，激光治疗需要比较昂贵的设备、医生需要一段时间的学习周期，患儿需要接受更深和更长时间的全身麻醉；这些因素都有可能限制不发达地区ROP患儿及时接受眼部治疗。但眼内抗VEGF治疗相对便捷、技术要求较低，必要时只要“打一针”就能够及时挽救患儿的视力。这篇随机对照的“RAINBOW”研究被认为是抗VEGF药物获批ROP治疗适应症的重要循证医学证据；9年底，欧盟批准了抗VEGF药物应用于ROP治疗。但仍不可忽视眼内抗VEGF治疗可能存在远期的不良反应。部分接受眼内抗VEGF注射治疗的患儿，周边视网膜会持续存在不同范围的无血管区，在患儿一生的时间中周边的无血管区是否会出现继发的改变尚不可知。眼内抗VEGF治疗的远期是否存在全身不良反应也仍需要进一步观察：有加拿大的研究显示接受眼内注射治疗的患儿严重神经发育缺陷的风险增加2.1倍。但台湾学者的研究显示：随诊至患儿6岁，接受眼内抗VEGF注射的患儿较其他早产儿在智商和社会行为能力上不存在差异。在临床中，需要综合考虑患者的眼部病情、全身病情、医疗环境等诸多因素来做出治疗的选择。

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高斐

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